745.破绽(1/3)
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明天12点肺癌脑转移（
Ms）与显著的发病率和死亡率相关。传统的治疗模式侧重于获得局部控制，但生存效益有限。在过去的十年中，免疫系统已经成为癌症的一个强有力的预后和治疗靶点，使得免疫检查点抑制剂的发展。以程序性细胞死亡1（PD1）及程序性死亡配体1（PDL1）为靶点的药物已在多种癌症亚型中显示出效果。抗PD1药物pe olizub在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）相关的M方面非常有效。在某些情况下，免疫治疗的持久反应改变了治疗NSCLC的治疗模式。尽管这些免疫疗法的结果，仅在一小部分患者中显示出疗效，这就强调需要优化反应预测因子并确定新的治疗靶点。
随着以PDL1PD1为靶点的药物获得成功，人们越来越关注替代性共抑制受体作为治疗靶点，如T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3（TIM3）和淋巴细胞活化基因3（LAG3）。这些受体的上调最初是在慢性病毒感染模型中观察到的，反映了T细胞在持续T细胞刺激下的活化和功能失调。这些“耗尽”的T细胞执行细胞毒性效应器的能力降低，从而导致免疫反应失调。
在肺肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中免疫抑制受体的共表达也可以解释为持续抗肿瘤反应性的指标。我们团队的空间分辨和单细胞分析证明，在肺癌中共表达PD1、LAG3和TIM3的TIL中，活化标记物的显著表达，支持它们可能仍然发挥抗肿瘤功能。因此，恢复效应功能和记忆状态对于增强抗肿瘤免疫具有重大意义。
系统发育基因组分析表明，
Ms相对于匹配的原发肿瘤具有明显的体细胞遗传学改变，支持中枢神经系统（CNS）内疾病的生物学差异和选择性颅内靶向治疗的机会。
尽管免疫检查点抑制剂已成为中枢神经系统中具有活性的有效药物，但肿瘤免疫微环境的基本要素，包括M中适应性免疫标记物的组成和功能特征，仍在很大程度上未被探索。在此，我们使用多重定量免疫荧光（QIF）组织分析来评估肺癌相关M和原发性肿瘤中主要TIL亚群的差异表达、功能特征和临床意义。
我们还使用QIF测量了PDL1，用于肿瘤和间质室的局部测量。与肿瘤区室相比，间质区室中PDL1表达显著降低（比例评分p，QIFp），但区室之间存在较强的相关性。
在原发性肺肿瘤中，CD4表达（r）和CD8表达（r）与PDL1呈正相关（在线补充图1B）。在Ms中未观察到这些相关性（在线补充图1C）。在原发性肺肿瘤和M中，FOXP3与PDL1的相关性相似（FOXP3:r在肺中，r在M中）。
通过TPS和QIF测量，在原发性肺肿瘤和M之间观察到类似的肿瘤PDL1表达（图1C和在线补充图2A和3A）。在配对样本子集中也发现了类似的趋势。
与原发性肺肿瘤相比，
Ms患者的TIL密度显著降低（；图2A、B和在线补充图2和3），肺组织和脑组织微环境的对比。
选择性测定粒酶B作为CD3T细胞中T细胞活化的标志物或Ki67作为细胞增殖的标志物，显示Ms中较低的T细胞GZB（p）和类似的Ki67水平。
使用QIF同时测量CD3T细胞上的免疫抑制受体（图3A），我们观察到Ms中的PD1（p）、TIM3（p）和LAG3（p）低于原发性肺肿瘤（图3B和在线补充图2，3）。
在原发性肺（r–）和Ms（r–）中，CD3T细胞中PD1、TIM3和LAG3表达之间观察到了相对较高的相关性。
CD3T细胞中TIM3（肺r，脑r）和LAG3（肺r，脑r）的表达与两种组织中的PDL1相关，尽管Ms中的相关强度较低。
PDL1和PD1在肺肿瘤中相关（r，p），但在Ms中不相关。
Ms中高T细胞TIM3（对数秩检验，p）和LAG3（对数秩检验，p），而不是PD1也与更长的生存期相关（图3C）。当在原发性肺肿瘤中测量时，根据个体免疫标记物的表达，未发现总生存率的差异（在线补充图6）。
Ms中，与其他组织学相比，具有神经内分泌特征的肿瘤具有更高的肿瘤细胞Ki67和更低的TIM3（在线补充表3）。诊断时IV期患者原发性肺肿瘤的TIM3也显著高于早期患者。在组织取样之前接受过任何治疗的M组织的CD3（p）、TIM3（p）和LAG3（p）也显著降低。
PD1在先前治疗的Ms中数值较高，但未达到统计学意义（p）。与未接受放疗的Ms相比，接受放疗的Ms的PDL1显著升高（p），TIM3显著降低（p）。
利用多重直接QIF和空间分辨测量蛋白质标记物，本研究客观描述了肺癌相关M和原发肿瘤样本中PDL1、主要TIL亚群、T细胞活性和共抑制受体PD1、TIM3和LAG3标记物的差异表达。与原发性肺肿瘤相比，
Ms的免疫浸润和T细胞活化显著降低。
我们没有发现脑肿瘤和肺肿瘤之间PDL1表达存在显著差异。我们观察到Ms中所有T细胞亚群（包括调节性T细胞）的水平显著降低
Ms）与显著的发病率和死亡率相关。传统的治疗模式侧重于获得局部控制，但生存效益有限。在过去的十年中，免疫系统已经成为癌症的一个强有力的预后和治疗靶点，使得免疫检查点抑制剂的发展。以程序性细胞死亡1（PD1）及程序性死亡配体1（PDL1）为靶点的药物已在多种癌症亚型中显示出效果。抗PD1药物pe olizub在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）相关的M方面非常有效。在某些情况下，免疫治疗的持久反应改变了治疗NSCLC的治疗模式。尽管这些免疫疗法的结果，仅在一小部分患者中显示出疗效，这就强调需要优化反应预测因子并确定新的治疗靶点。
随着以PDL1PD1为靶点的药物获得成功，人们越来越关注替代性共抑制受体作为治疗靶点，如T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3（TIM3）和淋巴细胞活化基因3（LAG3）。这些受体的上调最初是在慢性病毒感染模型中观察到的，反映了T细胞在持续T细胞刺激下的活化和功能失调。这些“耗尽”的T细胞执行细胞毒性效应器的能力降低，从而导致免疫反应失调。
在肺肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中免疫抑制受体的共表达也可以解释为持续抗肿瘤反应性的指标。我们团队的空间分辨和单细胞分析证明，在肺癌中共表达PD1、LAG3和TIM3的TIL中，活化标记物的显著表达，支持它们可能仍然发挥抗肿瘤功能。因此，恢复效应功能和记忆状态对于增强抗肿瘤免疫具有重大意义。
系统发育基因组分析表明，
Ms相对于匹配的原发肿瘤具有明显的体细胞遗传学改变，支持中枢神经系统（CNS）内疾病的生物学差异和选择性颅内靶向治疗的机会。
尽管免疫检查点抑制剂已成为中枢神经系统中具有活性的有效药物，但肿瘤免疫微环境的基本要素，包括M中适应性免疫标记物的组成和功能特征，仍在很大程度上未被探索。在此，我们使用多重定量免疫荧光（QIF）组织分析来评估肺癌相关M和原发性肿瘤中主要TIL亚群的差异表达、功能特征和临床意义。
我们还使用QIF测量了PDL1，用于肿瘤和间质室的局部测量。与肿瘤区室相比，间质区室中PDL1表达显著降低（比例评分p，QIFp），但区室之间存在较强的相关性。
在原发性肺肿瘤中，CD4表达（r）和CD8表达（r）与PDL1呈正相关（在线补充图1B）。在Ms中未观察到这些相关性（在线补充图1C）。在原发性肺肿瘤和M中，FOXP3与PDL1的相关性相似（FOXP3:r在肺中，r在M中）。
通过TPS和QIF测量，在原发性肺肿瘤和M之间观察到类似的肿瘤PDL1表达（图1C和在线补充图2A和3A）。在配对样本子集中也发现了类似的趋势。
与原发性肺肿瘤相比，
Ms患者的TIL密度显著降低（；图2A、B和在线补充图2和3），肺组织和脑组织微环境的对比。
选择性测定粒酶B作为CD3T细胞中T细胞活化的标志物或Ki67作为细胞增殖的标志物，显示Ms中较低的T细胞GZB（p）和类似的Ki67水平。
使用QIF同时测量CD3T细胞上的免疫抑制受体（图3A），我们观察到Ms中的PD1（p）、TIM3（p）和LAG3（p）低于原发性肺肿瘤（图3B和在线补充图2，3）。
在原发性肺（r–）和Ms（r–）中，CD3T细胞中PD1、TIM3和LAG3表达之间观察到了相对较高的相关性。
CD3T细胞中TIM3（肺r，脑r）和LAG3（肺r，脑r）的表达与两种组织中的PDL1相关，尽管Ms中的相关强度较低。
PDL1和PD1在肺肿瘤中相关（r，p），但在Ms中不相关。
Ms中高T细胞TIM3（对数秩检验，p）和LAG3（对数秩检验，p），而不是PD1也与更长的生存期相关（图3C）。当在原发性肺肿瘤中测量时，根据个体免疫标记物的表达，未发现总生存率的差异（在线补充图6）。
Ms中，与其他组织学相比，具有神经内分泌特征的肿瘤具有更高的肿瘤细胞Ki67和更低的TIM3（在线补充表3）。诊断时IV期患者原发性肺肿瘤的TIM3也显著高于早期患者。在组织取样之前接受过任何治疗的M组织的CD3（p）、TIM3（p）和LAG3（p）也显著降低。
PD1在先前治疗的Ms中数值较高，但未达到统计学意义（p）。与未接受放疗的Ms相比，接受放疗的Ms的PDL1显著升高（p），TIM3显著降低（p）。
利用多重直接QIF和空间分辨测量蛋白质标记物，本研究客观描述了肺癌相关M和原发肿瘤样本中PDL1、主要TIL亚群、T细胞活性和共抑制受体PD1、TIM3和LAG3标记物的差异表达。与原发性肺肿瘤相比，
Ms的免疫浸润和T细胞活化显著降低。
我们没有发现脑肿瘤和肺肿瘤之间PDL1表达存在显著差异。我们观察到Ms中所有T细胞亚群（包括调节性T细胞）的水平显著降低