782.风景这边独好(2/3)
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进铁死亡。
在某些癌细胞中，经硫化途径可以通过半胱氨酸的从头合成为GSH的合成提供部分细胞内半胱氨酸，以及经硫化途径参与或受其调控的酶，这些酶可以调节癌细胞对铁死亡的易感性。但此通路的细胞内半胱氨酸通常不足以应对高水平的氧化应激癌细胞暴露，因此大多数癌细胞仍主要依靠从细胞外环境通过SLC7A11获得半胱氨酸。
GPX4利用GSH作为辅助因子，将PL氢过氧化物还原为无毒PL醇，从而保持PL双层膜的完整性，防止铁死亡。GPX4失活，无论是在药理学上还是在遗传学上，都会导致毒性脂质过氧化物的大量积累，并引发铁死亡。某些癌细胞，如耐药持久性癌细胞或耐治疗的高间质细胞，高度依赖于GPX4的活性，从而暴露出治疗的潜在治疗靶点。
GPX4是一种硒蛋白;GPX4中的硒酸半胱氨酸残基是其抗铁死亡活性所必需的。补充硒不仅能促进GPX4蛋白的合成，还能促进其转录，而扰乱甲戊酸途径则会破坏含硒蛋白的翻译，从而使细胞对铁死亡敏感。
SLC7A11介导的胱氨酸摄取、GSH生物合成和GPX4活性共同构成了一个强大的铁死亡防御系统，该系统将脂质过氧化氢保持在低于毒性阈值的水平，以维持细胞生存。
2.2、非依赖GPX4系统NADH–铁死亡抑制蛋白1泛素信号轴是最近建立的铁死亡防御系统，与SLC7A11GSHGPX4轴平行运行。
CoQ源于甲戊酸途径，主要在线粒体中合成，不仅是线粒体电子传递链的重要元素，而且其还原形式泛素醇还具有强效亲脂抗氧化剂的作用。FSP1也被称为凋亡诱导因子相关线粒体相关蛋白2，此前曾被认为参与诱导细胞凋亡，但其在细胞凋亡中的作用较为复杂，存在一定争议。
FSP1是CoQ的一种氧化还原酶，FSP1定位于质膜上，通过消耗NADH将CoQ还原为CoQH2，而CoQH2随后通过捕获亲脂自由基抑制铁死亡;因此，阻断CoQ生物合成途径会消除FSP1抑制铁死亡的能力。
BH4及其限速酶鸟苷三磷酸环水解酶1最近被确定为独立于GPX4的另一种铁死亡防御系统。BH4是细胞膜中一种强有力的自由基捕获抗氧化剂，能够促进CoQH2和α生育酚的再生，以对抗脂质过氧化和铁死亡。
2.3、PUFAPL合成及过氧化游离PUFAs，如花生四烯酸和肾上腺酸，主要由酰基辅酶A合成酶长链家族成员4催化生成酰基辅酶A衍生物。随后，这些PUFACoAs被加工形成溶血磷脂，并进一步被溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3和其他酶合并到L4或LPCAT3的消融抑制PUFAPL的合成，并显著提高铁死亡抗性。
由于PUFA中存在双烯丙基部分，PUFAPLs特别容易发生过氧化。脂质过氧化被认为是通过酶介导的反应和称为自氧化的酶独立反应发生的，其中脂质过氧化物可以通过需要铁和氧的自由基链反应产生。虽然脂质过氧化最初被认为是由脂氧合酶介导的，但ALOXs在脂质过氧化中的作用随后受到质疑，最近的研究表明，至少在大多数癌细胞系中，细胞色素P450氧化还原酶似乎在介导脂质过氧化中发挥着更主要的作用。
2.4、铁代谢活性铁产生自由基，通过芬顿反应介导脂质过氧化。去铁胺的铁螯合作用可阻断铁死亡，而不稳定铁含量的增加则使细胞对铁死亡敏感，从而证实铁是铁死亡的基础。不稳定的铁池主要由负责其吸收、储存和输出的蛋白质维持。
铁的摄取主要依赖于转铁蛋白受体1，它通过受体介导的内吞作用将铁蛋白结合的铁转运到细胞内;TFR1最近也被确定为铁死亡的生物标志物。
铁主要以铁的形式储存在铁蛋白中，不参与脂质过氧化;因此，铁蛋白的丰度，尤其是铁蛋白重链的丰度对于抑制铁死亡至关重要。
脂质过氧化所必需的几种酶，如ALOXs和POR，是铁依赖的，而Fe在脂质过氧化过程中不与这些酶结合，进一步加速过氧化物的增殖，导致广泛的铁死亡。
2.5、铁死亡诱导因子已经鉴定并开发了几类FIN，包括抑制SLC7A11活性并消耗GSH的I类FIN，通过共价结合GPX4活性位点的硒代半胱氨酸直接抑制GPX4活性的II类FIN，激活角鲨烯合酶的III类FIN，从而间接消耗CoQ和GPX4，以及其他类型的FIN。
已经这些FINs不仅为铁死亡的研究提供了有价值的工具，而且可以作为癌症治疗的潜在治疗剂。
三、铁死亡与放疗3.1、RT诱导铁死亡的作用及已知机制首先，RT能够显著增加癌细胞和肿瘤样本中C11BODIPY和脂质过氧化标志物丙二醛和4羟基壬烯醛的染色，表明RT诱导脂质过氧化。
其次，经照射后的细胞也表现出铁死亡标志基因前列腺素内过氧化物合酶2表达增加，线粒体萎缩，膜密度增强的形态学特征。铁抑制剂或铁螯合剂DFO可部分恢复多种癌细胞系在RT后的克隆原细胞生存。
不同的放疗剂量和分级计划导致铁死亡程度不同;在单次照射的情况下，随着剂量的增加，脂质过氧化
在某些癌细胞中，经硫化途径可以通过半胱氨酸的从头合成为GSH的合成提供部分细胞内半胱氨酸，以及经硫化途径参与或受其调控的酶，这些酶可以调节癌细胞对铁死亡的易感性。但此通路的细胞内半胱氨酸通常不足以应对高水平的氧化应激癌细胞暴露，因此大多数癌细胞仍主要依靠从细胞外环境通过SLC7A11获得半胱氨酸。
GPX4利用GSH作为辅助因子，将PL氢过氧化物还原为无毒PL醇，从而保持PL双层膜的完整性，防止铁死亡。GPX4失活，无论是在药理学上还是在遗传学上，都会导致毒性脂质过氧化物的大量积累，并引发铁死亡。某些癌细胞，如耐药持久性癌细胞或耐治疗的高间质细胞，高度依赖于GPX4的活性，从而暴露出治疗的潜在治疗靶点。
GPX4是一种硒蛋白;GPX4中的硒酸半胱氨酸残基是其抗铁死亡活性所必需的。补充硒不仅能促进GPX4蛋白的合成，还能促进其转录，而扰乱甲戊酸途径则会破坏含硒蛋白的翻译，从而使细胞对铁死亡敏感。
SLC7A11介导的胱氨酸摄取、GSH生物合成和GPX4活性共同构成了一个强大的铁死亡防御系统，该系统将脂质过氧化氢保持在低于毒性阈值的水平，以维持细胞生存。
2.2、非依赖GPX4系统NADH–铁死亡抑制蛋白1泛素信号轴是最近建立的铁死亡防御系统，与SLC7A11GSHGPX4轴平行运行。
CoQ源于甲戊酸途径，主要在线粒体中合成，不仅是线粒体电子传递链的重要元素，而且其还原形式泛素醇还具有强效亲脂抗氧化剂的作用。FSP1也被称为凋亡诱导因子相关线粒体相关蛋白2，此前曾被认为参与诱导细胞凋亡，但其在细胞凋亡中的作用较为复杂，存在一定争议。
FSP1是CoQ的一种氧化还原酶，FSP1定位于质膜上，通过消耗NADH将CoQ还原为CoQH2，而CoQH2随后通过捕获亲脂自由基抑制铁死亡;因此，阻断CoQ生物合成途径会消除FSP1抑制铁死亡的能力。
BH4及其限速酶鸟苷三磷酸环水解酶1最近被确定为独立于GPX4的另一种铁死亡防御系统。BH4是细胞膜中一种强有力的自由基捕获抗氧化剂，能够促进CoQH2和α生育酚的再生，以对抗脂质过氧化和铁死亡。
2.3、PUFAPL合成及过氧化游离PUFAs，如花生四烯酸和肾上腺酸，主要由酰基辅酶A合成酶长链家族成员4催化生成酰基辅酶A衍生物。随后，这些PUFACoAs被加工形成溶血磷脂，并进一步被溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3和其他酶合并到L4或LPCAT3的消融抑制PUFAPL的合成，并显著提高铁死亡抗性。
由于PUFA中存在双烯丙基部分，PUFAPLs特别容易发生过氧化。脂质过氧化被认为是通过酶介导的反应和称为自氧化的酶独立反应发生的，其中脂质过氧化物可以通过需要铁和氧的自由基链反应产生。虽然脂质过氧化最初被认为是由脂氧合酶介导的，但ALOXs在脂质过氧化中的作用随后受到质疑，最近的研究表明，至少在大多数癌细胞系中，细胞色素P450氧化还原酶似乎在介导脂质过氧化中发挥着更主要的作用。
2.4、铁代谢活性铁产生自由基，通过芬顿反应介导脂质过氧化。去铁胺的铁螯合作用可阻断铁死亡，而不稳定铁含量的增加则使细胞对铁死亡敏感，从而证实铁是铁死亡的基础。不稳定的铁池主要由负责其吸收、储存和输出的蛋白质维持。
铁的摄取主要依赖于转铁蛋白受体1，它通过受体介导的内吞作用将铁蛋白结合的铁转运到细胞内;TFR1最近也被确定为铁死亡的生物标志物。
铁主要以铁的形式储存在铁蛋白中，不参与脂质过氧化;因此，铁蛋白的丰度，尤其是铁蛋白重链的丰度对于抑制铁死亡至关重要。
脂质过氧化所必需的几种酶，如ALOXs和POR，是铁依赖的，而Fe在脂质过氧化过程中不与这些酶结合，进一步加速过氧化物的增殖，导致广泛的铁死亡。
2.5、铁死亡诱导因子已经鉴定并开发了几类FIN，包括抑制SLC7A11活性并消耗GSH的I类FIN，通过共价结合GPX4活性位点的硒代半胱氨酸直接抑制GPX4活性的II类FIN，激活角鲨烯合酶的III类FIN，从而间接消耗CoQ和GPX4，以及其他类型的FIN。
已经这些FINs不仅为铁死亡的研究提供了有价值的工具，而且可以作为癌症治疗的潜在治疗剂。
三、铁死亡与放疗3.1、RT诱导铁死亡的作用及已知机制首先，RT能够显著增加癌细胞和肿瘤样本中C11BODIPY和脂质过氧化标志物丙二醛和4羟基壬烯醛的染色，表明RT诱导脂质过氧化。
其次，经照射后的细胞也表现出铁死亡标志基因前列腺素内过氧化物合酶2表达增加，线粒体萎缩，膜密度增强的形态学特征。铁抑制剂或铁螯合剂DFO可部分恢复多种癌细胞系在RT后的克隆原细胞生存。
不同的放疗剂量和分级计划导致铁死亡程度不同;在单次照射的情况下，随着剂量的增加，脂质过氧化